Murphy bắt đầu vào nghề diễn viên ở Hollywood khi lên 14 tuổi, đóng vai Brenda Drexell trong loạt phim nhiều tập Drexell's Class. Sau đó cô đóng vai Molly Morgan trong phim hài tình huống sớm chết yểu The Torkelsons sản phẩm phụ của Almost Home. Murphy cũng làm diễn viên khách trong nhiều loạt phim truyền hình, trong đó có Parker Lewis Can't Lose, Blossom, và Frasier. Cô cũng có các vai diễn có định kỳ trong Sister, Sister; Party of Five; và Boy Meets World. Năm 1997, cô bắt đầu cho nhân vật Luanne Platter trong loạt phim hoạt hình King of the Hill mượn giọng.

Murphy đã diễn xuất trong nhiều phim thành công, trong đó có Clueless (1995); Girl, Interrupted (1999); Drop Dead Gorgeous (1999); Don't Say a Word (2001); chuyển thể truyền hình của tiểu thuyết The Devil's Arithmetic (2001); 8 Mile (2002) và Uptown Girls (2003) cũng như nhiều phim ít nổi tiếng hơn, như Spun (2003). Năm 2004, cô diễn trong phim lãng mạn Little Black Book, và phim được giới bình luận hoan hô Sin City (2005). Cô diễn xuất trong 2 phim của Edward Burns: Sidewalks of New York (2001) và The Groomsmen (2006).Năm 2009, cô đóng phim truyền hình Tribute của kênh truyền hình Lifetime, vai nhân vật chính Cilla. Cô cũng diễn xuất trong phim của Sylvester Stallone: The Expendables, sẽ được phát hành trong năm 2010.[2]